µ-芋螺毒素 KIIIA | Smartox官网

Home产品目录钠通道μ-芋螺毒素 KIIIAμ-芋螺毒素 KIIIAμ-芋螺毒素 KIIIA 是一种有效的 Nav1.2 阻断剂

μ-芋螺毒素 KIIIA 最初是在海洋捕鱼锥螺 Conus kinoshitai1 的毒液中发现的。该肽有 16 个氨基酸残基，并拥有 3 个二硫桥，最初假定按照以下模式连接：Cys1-Cys9、Cys2-Cys15 和 Cys4-Cys16。经过化学合成，主要亚型实际上具有 Cys1-Cys15、Cys2-Cys9 和 Cys4-Cys16 连接性，这是具有最有效药理活性的一种。该肽被发现具有有效的镇痛炎症疼痛活性（福尔马林测试），且不会产生运动障碍3。腹腔注射ED50为0.1mg/kg。在小鼠 DRG 神经元中，5 mM m-芋螺毒素 KIIIA 可阻断超过 50% 的 TTX 敏感电压门控钠电流，同时略微影响 20% 的 TTX 抗性电流。该毒素可阻断各种 Nav 异构体，其效力等级如下：大鼠 Nav1.2（Kd 为 3 nM）> 大鼠 Nav1.4（Kd 为 50 nM）> 大鼠 Nav1.1（Kd 为 290 nM）= 大鼠 Nav1.7 >> 大鼠 Nav1.3（Kd 为 8 mM） 。大鼠 Nav1.5 和 Nav1.8 似乎不受肽的影响。 Nav1.2 阻断的一个特殊性是，与其他 Nav 同工型阻断相反，它是不可逆的。这种不可逆的阻断依赖于Trp8。在 Conus kinoshitai 的毒液中产生的 m-芋螺毒素 KIIIA 的成熟肽序列在 N 末端之前有两个额外的残基（Asn1 和 Gly2），形成延伸的 N 末端亚型，称为 m-芋螺毒素 KIIIB。 m-芋螺毒素 KIIIA 与 Nav1.2 的重复 I、II 和 III 中的细胞外片段相互作用，其中 Lys7 阻止 Na+ 进入选择性过滤器前庭 4 内的 Na+ 结合位点。

更改货币描述相关产品参考产品代码：CON025.类别：钠通道。标签：KIIIA、nav1.2。

AA 序列：CCNCSSKWCRDHSRCC-NH2 二硫键：Cys1-Cys9、Cys2-Cys15 和 Cys4-Cys16 长度 (aa)：16 式：C70H106N28O22S6 分子量：1884.16 Da来源：合成纯度：> 95 %

来自 Conus striatus 和 Conus kinoshitai 的新型芋螺毒素...Grzegorz Bulaj, Peter J. West, James E. Garrett, Maren Watkins, Min-Min Zhang, Raymond S . Norton、Brian J. Smith、Doju Yoshikami 和 Baldomero M. Olivera。来自纹状芋螺和 kinoshitai 芋螺的新型芋螺毒素可选择性阻断 TTX 抗性钠通道。生物化学 44, 7259-7265 (2005)。

从捕食性海洋芋螺的毒液中分离出的肽（\"芋螺毒素”）众所周知是电压门控离子通道和受体。我们报告从两种锥形蜗牛中发现了两种新型 TTX 抗性钠通道阻滞剂，μ-芋螺毒素 SIIIA 和 KIIIA。通过结合分子技术和化学合成，对这两种毒素进行了鉴定和表征。两种肽均抑制青蛙交感神经元和背神经元中的 TTX 抗性钠电流根神经节，但对青蛙骨骼肌中由 TTX 敏感钠通道介导的动作电位的阻断效果较差。两种肽和先前表征的 mu-芋螺毒素 SmIIIA（也阻断 TTX 抗性通道）的 C 端区域的氨基酸序列相似，但三种肽的第一个 N 端环的长度不同。我们使用分子动力学模拟来分析改变第一个环中残基的数量如何影响μ-芋螺毒素的整体结构。我们的结果表明自然发生的截断不会影响 C 末端环的构象。总而言之，μ-芋螺毒素 SmIIIA、SIIIA 和 KIIIA 之间的结构和功能差异为芋螺毒素活性的\"进化工程”提供了独特的见解。

μ-芋螺毒素 KIIIA...KK Khoo, K 的独特二硫化物异构体Gupta、BR Green、MM 张、M Watkins、BM Olivera、P Balaram、D Yoshikami、G Bulaj 和 RS诺顿。 µ-芋螺毒素 KIIIA 和 KIIIB 的不同二硫化物异构体可阻断电压门控钠通道。 Biochemistry 51, 9826-9835 (2012)。

在含有多个二硫键的合成芋螺毒素的制备中，氧化折叠可产生二硫键连接性的多种排列。因此，当无法获得毒液衍生肽时，建立天然二硫键连接就面临着重大挑战，当从 cDNA 序列中鉴定芋螺毒素时，情况越来越如此。在这里，我们研究了 μ-芋螺毒素 KIIIA 的二硫键连接性，基于与密切相关的 μ-芋螺毒素的同源性，最初预测其具有 [C1-C9,C2-C15,C4-C16] 二硫键模式。纯化氧化折叠过程中形成的合成μ-KIIIA的两种主要异构体，并通过直接质谱碰撞诱导的二硫键多肽解离断裂来绘制它们的二硫键连接性。我们的结果表明主要氧化折叠产物采用[C1-C15,C2-C9,C4-C16]二硫键连接，次要产物采用[C1-C16,C2-C9,C4-C15]连接。这两种肽都是 Na(V)1.2 的有效阻断剂（K(d) 值分别为 5 和 230 nM）。根据核磁共振数据，用[C1-C15，C2-C9，C4-C16]二硫键模式重新计算μ-KIIIA的溶液结构；其结构与使用错误的[C1-C9,C2-C15,C4-C16]二硫键模式计算的μ-KIIIA结构非常相似，具有跨越残基7-12的α螺旋。此外，还分离了μ-KIIIB 的主要折叠异构体，μ-KIIIB 是从其cDNA 序列中鉴定出的μ-KIIIA 的N 端延伸异构体。这些折叠产物具有与μ-KIIIA相同的二硫键连接性，并且都阻断Na(V)1.2（K(d)值分别为470和26 nM）。我们的结果表明，合成的 μ-KIIIA 和 μ-KIIIB 体外折叠的首选二硫键模式是 1-5/2-4/3-6，但其他二硫键模式也不同。fide异构体也是有效的钠通道阻滞剂。这些发现对 Conus kinoshitai 毒液中 μ-KIIIA 的二硫键模式提出了疑问；事实上，毒液中存在的多种二硫键异构体可以提供一种进一步扩展蜗牛活性肽库的方法。微芋螺毒素 KIIIA...MM 张，BR Green，P Catlin，B Fiedler，L 的结构/功能表征Azam、A Chadwick、H Terlau、JR McArthur、RJ French、J Gulyas、JE Rivier、BJ Smith、RS Norton、BM Olivera、D Yoshikami 和 G Bulaj。微芋螺毒素 KIIIA 的结构/功能表征，一种镇痛、几乎不可逆的哺乳动物神经元钠通道阻滞剂。 Journal of Biological Chemistry 282, 30699-706 (2007).

来自锥形蜗牛的肽神经毒素继续提供具有治疗潜力的化合物。尽管几种镇痛芋螺毒素已经进入人体临床试验，但仍然需要发现和开发新的非阿片类镇痛药，例如亚型选择性钠通道阻滞剂。微芋螺毒素 KIIIA 是微芋螺肽的代表，先前被定性为两栖动物背根神经节神经元中河豚毒素 (TTX) 抗性钠通道的抑制剂。在这里，我们证明 KIIIA 在小鼠疼痛模型中具有有效的镇痛活性。令人惊讶的是，KIIIA 被发现可以阻断小鼠背根神经节神经元中大部分 (>80%) TTX 敏感的钠电流，但仅阻断约 20% 的 TTX 耐药的钠电流。 KIIIA 在爪蟾卵母细胞中表达的克隆哺乳动物通道上进行了测试。 Na(V)1.2和Na(V)1.6均被强烈阻断；在 40-60 分钟的实验洗涤时间内，Na(V)1.2 的封闭几乎没有逆转，Na(V)1.6 仅部分逆转。其他亚型被可逆阻断：Na(V)1.3 (IC50 8 µM)、Na(V)1.5 (IC50 284 µM) 和 Na(V)1.4 (IC50 80 nM)。合成了\"丙氨酸-walk”和相关类似物，并针对 Na(V)1.2 和 Na(V) 进行了测试1.4； Trp-8 的替换导致 Na(V)1.2 的可逆阻断，而 Lys-7、Trp-8 或 Asp-11 的替换对 Na(V)1.4 的阻断比 Na(V) 的阻断产生更深远的影响)1.2.综上所述，这些数据表明 KIIIA 是研究 Na(V)1.2 结构和功能的有效工具，并且属于 KIIIA 组的微肽的进一步工程化可能为哺乳动物神经元钠通道和潜力提供亚型选择性药理化合物。治疗疼痛的疗法。

μ-芋螺毒素 KIIIA 阻断人 Na+ 通道 Nav1.2 孔道的分子基础

X Pan, Z Li, X Huang, G Huang, S Gao, H Shen，L Liu，J Lei 和 N Yan。 µ-芋螺毒素 KIIIA 阻断人 Na+ 通道 Nav1.2 的孔道的分子基础。 Science 363, 1309-1313 (2019)。

电压门控钠通道 Nav1.2 负责中枢神经系统动作电位的启动和传播。我们报告了冷冻电子显微镜在辅助亚基 β2 存在的情况下，人 Nav1.2 与肽孔阻断剂 μ-芋螺毒素 KIIIA 结合的结构，总体分辨率为 3.0 埃。 β2的免疫球蛋白结构域通过二硫键与孔结构域的肩部相互作用。 16 个残基 KIIIA 在重复 I 至 III 中与细胞外片段相互作用，将 Lys7 置于选择性过滤器的入口处。许多相互作用的残基是 Nav1.2 特有的，揭示了 KIIIA 特异性的分子基础。该结构为合理设计 Nav 通道亚型特异性阻断剂建立了框架。

我们的产品钠通道所有产品Phlotoxin-1Aah-IIATX-IIHm1aTf2 蝎子毒素μ-芋螺毒素 KIIIAhrixotoxin-3μ-芋螺毒素-GIIIBμ -芋螺毒素-CnIIICμ-芋螺毒素-PIIIA京兆毒素-IIIProTx-IICy5-ProTx-IIATTO488-ProTx-IIProTx-II-Biotin8xHis-ProTx-IIProTx-IBiotin-ProTx-ICy5-ProTx-IATTO488-ProTx-IProTx-IIIHuwentoxin-IVCy5-Huwentoxin -IV海南毒素-III海南毒素-IVGsAF-1GrTx1GsAF-2β-PompilidotoxinOD1钾通道所有产品KCa通道ApaminCharybdotoxinTAMRA-CharybdotoxinATTO488-CharybdotoxinLeiurotoxin-1Leiurotoxin-1 Dab7TamapinIberiotoxinKv1.3通道ShK – Stichodactyla toxin(Dap22)-ShKTMR-ShK ADWX-1HsTx1Agitoxin-2MargatoxinKaliotoxin-1Kv 通道AmmTx3BDS-IBmP02CharybdotoxinTAMRA-CharybdotoxinATTO488-CharybdotoxinGuangxitoxin-1EStromatoxin-1Phrixotoxin- 2MaurotoxinKaliotoxin-1Kir通道Tertiapin QhERG / Kv11.1BeKm-1钙通道所有产品高压门控Ca2+通道ω-agatoxin-IVAω-Conotoxin-MVIIAω-Conotoxin-MVIICω-Conotoxin-GVIAHuwentoxin-XVIω-Conotoxin-SO3SNX482Huwentoxin-IProTx-II低电压-门控 Ca2+ 通道ProTx- IRyanodine受体毛钙碱氯通道所有产品氯毒素GaTx2乙酰胆碱受体所有产品α-芋螺毒素-PeIAαC-芋螺毒素-PrXAWaglerin-1Waglerin-1-FAMα-芋螺毒素-MIα-芋螺毒素-GIα-芋螺毒素-IMIα-眼镜蛇毒素α-芋螺毒素-GIDα-芋螺毒素PIAα-芋螺毒素 BuIAASIC 通道所有产品APETx2Mambalgin-1Psalmotoxin-1 / PcTx1MitTx机械敏感通道所有产品GsMTx4 – CAS 1209500-46-8NMB-1TRP 通道所有产品GsMTx4 – CAS 1209500-46-8GPCR所有产品MT7 – 毒蕈碱毒素 7Rho-芋螺毒素-TIAρ-Da1a – AdTx1整合素所有产品Obtustat在Echistatin α1异构体嘌呤能受体所有产品Purotoxin-1NMDA受体所有产品Conantokin-G杀虫剂ω -Tbo-IT1Dc1aLatartoxin-1aU2-sicaritoxin-Li1aω-Hexatoxin-Hv1a其他所有产品Lys-conopressin-G Morphiceptin蜂毒肽巴罗他胺Cy3-巴罗他胺